ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS  (AINES)

Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos de esta categoría incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relación química alguna (aunque casi todos son ácidos orgánicos), pero que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales.

El aspecto más importante del mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis de prostaglandinas y otros autacoides similares.

Mecanismo de acción de los AINES

En 1971 Vane y colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeñas de aspirina e indometacina inhibían la producción enzimática de prostaglandinas. En esa fecha, se tenían algunas pruebas de que las prostaglandinas participaban en la patogenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó la idea de que la inhibición de la biosíntesis de dichos autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de esos medicamentos.

Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio, incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular, que aparecen en exudados inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosíntesis y liberación de estas sustancias en todas las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios de esta categoría casi nunca inhiben la formación de eicosanoides, como los leucotrienos que también contribuyen a la inflamación, ni modifican la síntesis de otros mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opinión en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pueden tener otras acciones que contribuyan a sus efectos terapéuticos.

Clasificación de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides

Efectos terapéuticos de los AINES

Todos los antiinflamatorios no esteroides son además antipiréticos y analgésicos, pero existen diferencias importantes en sus actividades; por ejemplo, el acetaminofén es antipirético y analgésico pero sólo débilmente antiinflamatorio. No se conocen en detalle las causas de tales diferencias, pero tal vez sea importante la sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hísticos.

Los fármacos en cuestión, cuando se utilizan como analgésicos suelen ser eficaces sólo contra el dolor de intensidad pequeña o moderada. Sus efectos máximos son mucho menores, pero no originan las manifestaciones indeseables de los opioides en el sistema nervioso central (SNC), que incluyen depresión respiratoria y aparición de dependencia física.

Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepción de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor posoperatorio crónico o el que proviene de la inflamación es particularmente controlado por los productos de esta categoría, sin embargo, no alivian el dolor que surge de visceras huecas.

Como antipiréticos, los AINES aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos los productos de este tipo son antipiréticos y analgésicos, pero algunos no son idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxicidad, y un ejemplo sería la fenilbutazona.

La aplicación clínica principal de estos compuestos es como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos Musculo-esqueléticos como la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante.

En términos generales, los AINES brindan únicamente alivio sintomático del dolor y de la inflamación que acompañan a las enfermedades y no detienen la evolución de la lesión patológica de tejidos durante episodios graves.

También conviene mencionar otros dos usos de los productos de este tipo que dependen de su habilidad de bloquear la biosíntesis de prostaglandinas.

Se ha dicho que las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto arterioso con libre tránsito, y se han utilizado enneonatos la indometacina y fármacos afines para cerrardicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberaciónde prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede ocasionar cólico intenso y otros síntomas dedismenorrea primaria, y el tratamiento de este problemapor medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muybuenos resultados.

Efectos colaterales de los AINES

Los AINES tienen en común algunos efectos adversos indeseables como la propensión de éstos a inducir úlceras gástricas o intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la pérdida hemática resultante. Los individuos que utilizan estos fármacos durante largo tiempo tienen un riesgo relativo tres veces mayor de sufrir efectos gastrointestinales graves, en comparación con quienes no los usan.

Los AINES varían notablemente su tendencia a causar erosiones y úlceras de ese tipo. El daño en el estómago que generan dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos diferentes:

-         La irritación local de las sustancias ingeridas permite la difusión retrógrada de ácido al interior de la mucosa gástrica

-         La inducción de daño tisular.

Pero la administración parenteral puede ocasionar también daño y hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas en estómago y, en particular, PGI2 y PGE2 que actúan como agentes citoprotectores de la mucosa estomacal. Los eicosanoides mencionados inhiben la secreción acida del estómago, intensifican la corriente sanguínea por la mucosa y estimulan la secreción de moco citoprotector en el intestino; al suprimirse su síntesis, el estómago quizá se torne más sensible a sufrir daños. Todos los antiinflamatorios no esteroides, con excepción de los derivados del para-aminofenol y los inhibidores de la Cox-2, muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta úlceras de estómago y duodeno, a veces con resultados mortales.

La administración del análogo de PGE, misoprostol junto con los antiinflamatorios de esta índole tal vez sea beneficiosa para evitar la úlcera duodenal y gástrica producida por estos fármacos.

Es posible también que la mayor generación de productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben AINES y que pueda haber relación con la infección por Helicobacter pylori.

Otros efectos colaterales de estos productos, que quizá dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas endógenas, incluyen perturbaciones de la función plaquetaria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto espontáneo, y cambios en la función renal.

La función plaquetaria se altera porque los AINES evitan la formación de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas, que es un potente agente agregante; ello explica la tendencia de los fármacos de este tipo a prolongar el tiempo de hemorragia.

La aspirina es un inhibidor particularmente eficaz de la función plaquetaria porque, como se expuso, el efecto irreversible que tiene en la actividad de la ciclooxigenasa obliga a la producción de nuevas plaquetas para restaurar la función enzimática; este efecto "accesorio" se ha explotado en el tratamiento profiláctico de trastornos tromboembólicos.

En animales de experimentación y en mujeres se ha demostrado que los AINES prolongan la gestación. Las prostaglandinas de las series E y F son potentes uterotrópicos, y su biosíntesis por parte del útero aumentaen forma extraordinaria horas antes del parto. Por tal razón, se ha planteado la hipótesis de que tal vez intervengan de modo importante en el desencadenamiento y progresión del trabajo de parto, y la expulsión. Sobre tal base, se han utilizado algunos antiinflamatorios no esteroides como tocolíticos para inhibir el trabajo de parto pretérmino.